L’utilisation de la technologie Microfluidizer dans l’élaboration de médicaments injectables insolubles.

On constate une hausse de l’utilisation des technologies de solubilisation depuis 2000 et cette augmentation tend à se confirmer dans les années à venir. L’usage des nano-technologies dans l’industrie pharmaceutique devrait représenter un marché de 100 milliards de dollars d’ici 2020. La technologie Microfluidizer est particulièrement adaptée à la fabrication de ce type de substances.

Problématique

La plupart des médicaments homologués par l’ANSM sont hautement insolubles dans l’eau. Par conséquent, ils présentent une faible biodisponibilité. Cela entraîne des coûts importants en recherche et développement et des conséquences biologiques néfastes.

Les méthodes les plus répandues pour augmenter la solubilité des injections sont : les solvants, le PH, les tensioactifs, les nano-particules, les liposomes et les émulsions classiques. Considérant le fait que certains médicaments sont plus solubles dans l’huile que dans l’eau, la plupart sont contenus dans des gouttelettes d’huile. Or, les émulsions classiques présentent une solubilité et une stabilité limitées qui peuvent les rendre difficile à produire.

La plupart de ces émulsions doivent être stérilisées pour pouvoir être injectées dans l’organisme, appliquées sur les yeux…etc. La filtration à travers un filtre à 220 nm, ou stérilisation terminale, s’avère être une méthode de stérilisation relativement simple et efficace. Mais si le nombre de particules de plus de 220 nm est trop important, le filtre risque de s’obstruer et/ou de causer une perte de principes actifs. De ce fait, la répartition des différentes tailles de particules est tout aussi importante que taille des particules elle-même.

Exemple d’émulsion trouble classique différente d’une nano-émulsion

Solutions

L’usage de nano-émulsions permet de résoudre ces problèmes.

Définition

Une nano-émulsion est une solution huile-dans-l’eau (ou eau-dans-l’huile) dont la taille de gouttelette est comprise entre 50 et 100 nm. Gouttelette d’’huile / Tensioactif / Eau / Médicament

Utilisations des nano-émulsions :

• Médicaments de classe 1,2,3 et 4
• Médicaments irritants pour la paroi veineuse
• Médicaments toxiques pour le système nerveux central
• Médicaments nécessitant un renouvellement de brevet
• Amélioration de la pharmacocinétique
• Médicaments ciblant un organe en particulier

Formule de la nano-émulsion :

• Phase huileuse contenant le médicament dans l’huile injectable
• Phospholipides
• Stabilisants d’émulsions dans les phases aqueuses et huileuses
• Solution tampon
• Eau

Processus

1. Pré-mélangez la phase aqueuse et la phase huileuse à l’aide d’un agitateur à hélice ou d’un agitateur magnétique.
2. Utilisez le Microfluidizer pour obtenir une nano-émulsion.
3. Stérilisez grâce à un filtre à 0,2 µm.
4. Diluez ou lyophilisez si besoin est.

Les avantages des nano-émulsions

• Meilleure libération des médicaments par rapport à une émulsion classique avec une dose active inférieure.
• Meilleure stabilité.
• Peuvent être stérilisées par filtration, évitant ainsi une stérilisation via des moyens plus coûteux.
• Peuvent être utilisées en injections intra-musculaires, sous-cutanées ou intra-veineuses.
• Sans solvants, tensioactifs ou ingrédients non-homologués. Toxicité faible.
• Pas d’irritation veineuse et donc une injection moins douloureuse.
• Une efficacité rapide.
• Ne nécessitent pas de locaux aseptiques.
• Scale-up facilité grâce aux technologies Microfluidics.

Inhibition significative de la croissance de cellules cancéreuses responsables du cancer du sein (D) dans une nano-émulsion issue du Microfluidizer en comparaison avec une suspension standard de Tamoxifen (C)

Exemples de produits contenant des nano-émulsions

• Paclitaxel
• Propofol
• Mitomycire
• Clarithromicine
• Vitamines liposolubles
• Peptines et protéines insolubles
• Plus de 50 nouvelles entités chimiques
• Progesterone
• Vinorelbine (Exelbine®)
• Docetexal (ANX-514)

Pourquoi choisir Microfluidics ?

• Gouttelettes extrêmement fines
• Faible distribution granulométrique, ce qui améliore la stabilité et la filtration
• Facile à manipuler
• Scale-up facilité
• Fiable
• De 2mL à plusieurs litres par heure
• Machines d’essai et de production
• Conforme aux Bonnes Pratiques de fabrication

Comparaison entre le Microfluidizer et l’homogénéisateur haute pression

Dans cette analyse d’une nano-émulsion avant la stérilisation par filtration, nous pouvons constater que le Microfluidizer surpasse l’homogénéisateur haute pression.

Les émulsions obtenues grâce au Microfluidize contiennent moins de 1% de particules de taille supérieure à 200nm. L’échantillon issu de l’homogénéisateur haute pression contient un nombre important de particules dont la taille est supérieure à 200nm, et ne peut donc pas être stérilisé efficacement.

Consommation électrique : Le Microfluidizer consomme 7,5 fois moins d’énergie que l’homogénéisateur haute pression.

Efficacité : Les émulsions du Microfluidizer sont 18 à 55% plus fines que celles de l’homogénéisateur haute pression avec le même apport d’énergie.

Uniformité : Le Microfluidizer crée des émulsions 17 à 91% moins poly-dispersées que celles de l’homogénéisateur haute pression avec le même apport d’énergie.

Reproductibilité : Les variations moyennes du Microfluidizer sont bien plus faibles (0.1-2.6) que celles de l’homogénéisateur haute pression (3.8-14.8)

Etude de cas

Prenons l’exemple d’une substance pharmaceutique active lipophile dissoute dans l’huile. En 3 passages, le Microfluidizer est capable d’atteindre la même distribution de tailles de particules que l’homogénéisateur haute pression en 20 passages. 5 autres passages dans le Microfluidizer diminuent la taille des particules de 20% supplémentaires.

Echantillon de nano-émulsion claire.

Remerciements au docteur Andrew Chen, de Latitude Pharmaceutique pour son importante contribution à la production de ce document.